In prezent nu se cunoaste cauza exacta a poliartritei reumatoide. Studii indica un carater autoimun al bolii, care apare pe fondul unui agent declansator la un pacient care are o predispozitie genetica. De asemeni factori de mediu, hormonali, socioeconomici si psihologici joaca un rol important.
Factorii genetici sunt responsabili de aproximativ 50 % din riscul aparitiei poliartritei reumatoide.
Aproximativ 60% din pacienti prezinta un epitop comun al antigenului leucocitar uman HLA-DR4, care reprezinta locul de legatura pentru peptide ale HLA-DR asociate cu poliartrita reumatoida. De asemeni, gene de rezistenta si gene de susceptibilitate au fost descoperite, inclusiv PTPN22 si TRAF5. Cercetatori sugereaza ca tratamentul si intelegerea mecanismelor in poliartrita reumatoida se gasesc in epigenetica, adica modificarea expresiei ADN prin metilare conditionata de mediul inconjurator si nu prin modificarea structurii ADN.
Agenti infectiosi precum Mycoplasma, Epstein-Barr si Rubella sunt exemple de factori ce au fost incriminati ca fiind factori cheie in debutul poliartritei reumatoide. Aceste afirmatii se bazeaza pe faptul ca simptome de gripa au fost raportate uneori inaintea inceputului de artrita, artrita poate fi indusa pe animale de laborator cu ajutorul unor produse bacteriene si prezenta de produse bacteriene in lichidul articular.
Hormonii sexuali pot juca un rol in poliartrita reumatoida. Acest lucru este sustinut de incidenta crescuta la femei, de ameliorarea simptomatologiei in sarcina, recurenta in perioada postpartum si incidenta scazuta la femeile care folosesc anticonceptionale orale.
Raspunsul autoimun in poliartrita reumatoida include celulele T si B, celulele prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice, celule B) si diferite citokine. O productie aberanta de citokine antiinflamatoare cat si proinflamatoare se regaseste in poliartrita reumatoida. Membrana sinoviala hiperactiva din punct de vedere imunologic se transforma in cele din urma in panus si invadeaza cartilajul si osul subcondral. Diferenta intre poliartrita reumatoida si celelalte tipuri de artrita inflamatorie este potentialul distructiv crescut pe care il are membrana sinoviala.